秦汉之际,河西地区尚臣属于强大的匈奴,汉初匈奴进犯,高祖皇帝御驾亲征,不幸受困白登山,只得献金求和,此后和亲政策持续多年。经文景两朝休养生息,武帝时已是国库充裕。   作为一代雄主,汉武帝厉兵秣马,决心与匈奴一战。他先是遣张骞通往西域,联合大月氏,后又派卫青、霍去病三次征讨匈奴。前者虽未达成初衷,却是中外交通史上极为重要的一笔,历时十三年的征途史无前例地将中原与西域联系在了一起,为日后丝绸之路的开通做出难以磨灭的贡献,太史公赞其曰“凿空”。后者则成功逐退匈奴,控制河西走廊,设置河西四郡,修筑阳关、玉门二关,使匈奴再无力南下。   为进一步控制西域,汉武帝挥师西进,伐车师,破楼兰,据大碗,设使者校尉作为制度性管理的开始。宣帝时,使者校尉改为西域都护,为汉时西域最高军政长官。西汉末年,匈奴企图趁乱重据西域,东汉初,大将窦宪击破匈奴,班超平定西域。班超任西域都护期间,让汉朝重新恢复了对西域的控制。公元166年,罗马大秦王安敦遣使朝见汉桓帝,标志着中西方文化交往的开始,丝绸之路首次正式打通并延伸到了欧洲。同样也是在这一时期,佛教传入了中国。
    魏晋南北朝时期,丝绸之路不断发展,具有由两汉到隋唐的过渡性特点。北魏文成帝时期,波斯与北魏建立了直接的联系,《魏书》记载了这一时期先后十个波斯使团前来情况,而《洛阳伽蓝记》则记载了丝绸之路上来往商贩的繁盛情况。北魏王朝还在洛阳城南设四夷馆招待丝路客商。波斯的使者也顺着丝绸之路深入到南朝,他们走的是西域经吐谷浑境南下益州再顺长江下到建康的道路。 也是在这一时期,佛教开始兴盛,三国时期便已有高僧到洛阳翻译经典。由于当时经文翻译不善,朱士行于公元260年从长安出发,来到西域于阗国,在那里抄写《大品般若经》梵本六十多万字,是西行求法史上的第一人。西晋时期,相传东西两京的佛寺已达180所,僧侣3700人。永嘉南渡之时,名门相继避世江东,佛教继而在南方盛极一时。高僧法显西行天竺度,学习佛律,取得经书后回国,是有史记载到达印度的第一人。 南北朝时,北方统治者多数提倡佛教,许多重要的石窟均于此时开凿。南朝的佛教则以庐山和健康为中心。这一时期还出现了一些在佛教史上影响深远的僧人,如北方的鸠摩罗什、道安,南方的慧远、佛陀跋陀罗。
    隋唐之际,丝绸之路发展到历史高峰。炀帝时已有西域三十余国频至中原朝贡,炀帝于大兴城外设四方馆,以待四方使客。 唐朝初年,朝廷继承汉代的开拓政策,对西域用兵,击败突厥,灭高昌国,设“安西四镇”,归安西都护府管辖。武周时期又设北庭都护府,管辖天山以北阿尔泰山和巴尔喀什湖以西的广大地区。安西和北庭两个都护府作为唐朝设在西域的最高行政和军事机构,使唐朝在西域有效地行使权利。 由于唐朝强盛的国力和对西域长期有效地控制,加上以开放地心态容纳各种文化,一时间东西方的商贸、文化往来达到空前的规模。南方的丝绸、瓷器、茶叶源源不断的通过大运河运送到两京,并通过丝绸之路远销西方。而西亚、中亚的商人则带来大量奢侈的玻璃制品、金银器,大批犹太商人也纷纷涌入。随着贸易的发展,宗教交流也日益频繁,火袄教、景教、摩尼教和伊斯兰教在大唐帝国的中心长安城都有迹可循。而这一时期行走在丝绸之路上最为著名的僧人,无疑就是唐三藏。当时东方的日本也受到丝绸之路的影响,遣唐使带回了大量的西域珍宝。当然,带回日本的还有佛教。 大唐帝国以宽容的姿态构建了一个绚丽多彩的世界帝国。然而,安史之乱后,大唐国运急转直下,西域也渐渐落入回鹘之手,而这幅世界文化、贸易交流的史诗画卷也将慢慢落下帷幕。
五代十国,中原内乱,无力控制西域。助唐平定安史之乱的回鹘在西域和河西崛起,一支以吐鲁番为中心建立起高昌回鹘王国;一直以甘州(张掖)为中心,史称河西回鹘。 对回鹘来说,丝绸之路是一条重要的生命线,甚为重视其经济利益。为夺取这一通道,回鹘与吐蕃、党项进行了反复的争夺。尤其是西夏对丝绸之路上的过往商旅常常进行劫掠或勒索,为了保卫丝绸之路畅通无阻,使自己在丝绸之路的利益不受侵犯,连续数年击退西夏的进攻。 回鹘控制的区域处在丝绸之路的交通枢纽上,五代以及日后的宋、辽、西夏若要通往中亚都必须经过这里,凭借着占领地理优势和善于经商的传统,一时间丝绸之路的贸易为回鹘人所掌控着。同时,回鹘在当地宽容的民族、宗教政策也促进了文明的多元化和民族融合的历史过程。
    在这三百多年间,中华大地已不再是唐朝时那个统一多元的开发帝国了,而是分裂为宋、辽、金、西夏等政权,在这样的历史格局下,丝绸之路也呈现出新的面貌。 在丝绸之路的争夺上,西夏与回鹘展开了长达三十年的斗争,终于在夏景宗李元昊时期打败甘州回鹘,扼据河西地区。西夏统治者对丝绸之路上的贸易往来甚为重视,阿拉伯、西域的商人时常进行商业往来。西夏商人东进辽、宋,西出西域,贩卖土产,转运丝绸和珍宝,从而获得了丰厚的利益。 作为中原王朝的宋朝,在西夏经略丝绸之路的过程中,利益遭受了严重的损害,在陆上丝绸之路的地位一落千丈。但由于贯穿宋朝的重商主义财政策略,国内贸易呈空前绝后的繁荣状态,国际贸易也在积极寻求开拓之道,而此时的航海造船业也有了很大的发展。对于阿拉伯商人来说,物产丰富的宋朝是西夏难以企及的贸易对象。 正是在这样的背景下,海上丝绸之路一时蔚为大观,成为东西方贸易的主要通道。除阿拉伯外,东亚的日本、高丽,中亚的波斯,南亚的印度,以及东南亚诸国,甚至东罗马帝国等五十多个国家都与宋朝保持着密切的商贸往来,贸易线东起日本,西达东非,南及印尼。当时的广州、泉州、明州是世界上最大的港口,港口设立供有外商居住的蕃坊,宋朝专门在当地设立了市舶司对海上贸易进行管理。
    元朝时,蒙古人建立了地跨欧亚两州的世界帝国,除作为大汗区的元朝外,从东到西依次建立了天山南北的察合台汗国,新疆、中亚一带的窝阔台汗国,西亚地区的伊尔汗国,西北亚、东欧地区的钦察汗国。蒙古帝国的建立使得亚欧之间形成了空前庞大严密的交通网络体系。作为草原民族,蒙古人与生俱来的流动性,也使得其更容易与商品经济发生关系。 这一时期丝路古道的重新开通,甚为畅通,欧亚大陆展开了多层次的经济、文化交流。作为东西方国际贸易枢纽或与国际贸易有密切关系的一些地区性、民族性商品市场和物资集散地相应形成和发展,如世界贸易中心的元大都,丝绸之路上重要的商镇可失哈耳(喀什)、肃州(酒泉)、别失八里(昌吉)、哈喇火州(吐鲁番)等。四大发明中的火药、印刷术中在也是在这个时候传入了欧洲,在日后产生了足以改变欧洲、乃至世界文明进程的影响。 元朝时,在丝绸之路上还有一位著名意大利人的足迹,他便是马克·波罗。在历时四年的旅行后,他于1275年到达元大都,之后又用去17年在中国游历。返回意大利在海战中被俘的马可·波罗在狱中向好友口述了在东方的经历与见闻,并诞生了著名的《马可·波罗游记》。书中叙述的元朝之富庶,在日后新航路开辟时,激起了欧洲人对东方的热烈向往。  
明朝丝绸之路已是夕阳西下、落日余晖。明朝初年,欧洲、西亚的商队仍沿着元代丝路故道来华交易一些传统的商品,但这样的景象并没有持续太长。 洪武年间,明太祖以防沿海军阀余党与海盗滋扰为由,敕令海禁,禁止中国人赴海外经商,也限制外国商人到中国进行贸易。永乐年间,虽有郑和下西洋的壮举,但其实质是朝贡性质的航海行为,无法持久。隆庆元年,明穆宗宣布解除海禁,史称“隆庆开关”,一时间出现了一个新的开放局面,东南沿海各地的民间海外贸易进入了繁荣时期,大量白银流入中国。 为保障西北地区的安全和丝绸之路沿途的秩序,明初在嘉峪关以西设立“关西七卫”。明代中后期,政府重新考虑对传统丝绸之路沿途地区的政策。嘉靖三年(1524年),“关西七卫”全部撤入嘉峪关以内,嘉峪关闭锁。这一行动表现明朝将边防线收缩到其力所能及的范围,不再愿意再介入中亚地区的纷争,在过去两千年中时通时闭的丝绸之路,终于到了尾声。昔日商人、僧侣往来不绝的敦煌、酒泉已成为塞外之地,阳关、玉门二关也淹没在风沙之中。 继明朝而起的清朝,再次采用海禁政策,采取闭关锁国的国策,导致中国退出海洋竞争,与世界文明的发展方向渐行渐远。虽然在广州设有十三行,作为对外贸易的据点,但其规模远远不能与昔日的繁荣盛景相较。1793年,当马戛尔尼使团到达这个古老的国度时,它已经是日暮西山的景象了。直到1840年,在坚船利炮下,古老而沉重的国门再度打开。
1900年,道士王圆箓无意间发现了莫高窟藏经洞,这是20世界最全世界最伟大的考古发现之一,中外学者在此后几十年内接踵而至。敦煌、丝绸之路,在文化研究的范畴内重回世人视野。19世纪末、20世纪初,斯文·赫定、斯坦因、伯希和、奥登、大谷光瑞等国外探险家、学者深入河西走廊和西域,多次考古勘探,从语言学、考古学、历史学的角度重新发掘、定义西域和河西走廊的价值,使其成为东方学的重要研究对象。同时,本国的学者也重视研究以敦煌文书为代表的历史文献和以莫高窟为代表的石刻、绘画的历史遗存。1927-1935年间,中国和瑞典合组的西北科学考查团在西北广袤地区的进行考察,他们在气象观测、地质古生物调查、考古学和民族学等诸多学科取得的丰硕成果。袁复礼在北疆发现的恐龙、贝格曼在弱水发现的大批居延汉简和在罗布泊发现的小河遗址,霍涅尔和陈宗器对罗布泊的调查当时就是轰动国际学术界的重大成果;而丁道衡发现的白云鄂博大铁矿和郝德等人收集的气象地理资料,对中国西部的经济建设和航线开辟、公路交通和“丝绸之路”的复兴影响深远。
2013年9月7日上午,中国国家主席习近平在哈萨克斯坦纳扎尔巴耶夫大学作重要演讲,提出共同建设“丝绸之路经济带”。为了使欧亚各国经济联系更加紧密、相互合作更加深入、发展空间更加广阔,可以用创新的合作模式,共同建设“丝绸之路经济带”,这是一项造福沿途各国人民的大事业。 丝绸之路经济带,是中国与西亚各国之间形成的一个在经济合作区域,大致在古丝绸之路范围之上,东边牵着亚太经济圈,西边系着发达的欧洲经济圈,被认为是“世界上最长、最具有发展潜力的经济大走廊”。中国段包括西北陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆等五省区,西南重庆、四川、云南、广西等四省市区。 丝绸之路经济带地域辽阔,有丰富的自然资源、矿产资源、能源资源、土地资源和宝贵的旅游资源,被称为21世纪的战略能源和资源基地。